Come racconta Jaroslav Nemec, autore di una ricerca storica sui Fatebenefratelli a Perugia (1984), l’origine di tale istituzione nella nostra città fu del tutto casuale. Infatti caso volle che, nella seconda metà del ’500, un uomo della provincia di Perugia, tal Cesare di Brincolo di Cola, nativo della Pieve di Compresseto, fosse ricoverato e curato all’ospedale Fatebenefratelli di Roma. Costui, prima di morire, fece testamento lasciando tutti i suoi beni, situati presso Castel Rigone, ai frati della comunità di Roma. Nel 1584 Pietro Soriano, superiore della comunità romana, inviò due confratelli a Perugia per curare gli interessi del proprio Ordine. Con il cospicuo lascito ricevuto, in conformità ai principi ispiratori del loro fondatore, il portoghese san Giovanni di Dio, che tendevano a portare sollievo e soccorso materiale e morale all’umanità sofferente, i frati decisero di stabilirsi a Perugia e con il beneplacito dell’allora vescovo perugino Vincenzo Ercolani, aprirono il loro primo ricovero nella zona della Madonna della Conca, in borgo Sant’Angelo. Sin dai primissimi mesi della loro comparsa in territorio perugino, i cosiddetti “frati della sporta” furono oggetto di numerosi lasciti. In particolare vennero donate all’ospizio alcune case in Porta eburnea: risale alla fine del 1584 la bolla di istituzione dell’ospedale di S. Nicolò al Parione. Forti sostenitori del Fatebenefratelli furono anche le confraternite perugine di S. Domenico, S. Francesco e S. Agostino, oltre a nobili e prelati. San Nicolò degli Incurabili accoglieva tutti quei malati cronici o inguaribili (soprattutto gli affetti da sifilide) che l’ospedale di S. Maria della Misericordia non poteva più ospitare. Dall’esame sia del Catasto dei beni dell’ospedale di S. Nicolò sia dei libri di spesa che diligentemente i frati redigevano, si evince una forte espansione di tale istituzione nei secoli XVII e XVIII, con annesso convento e chiesa.
Con il mutare del contesto storico, la dominazione napoleonica prima e l’Unità d’Italia poi, fa riscontro un mutamento di fisionomia e qualità dell’assistenza portata avanti dai frati: dalla primitiva specializzazione nella cura della sifilide si passò a forme di cure più generiche, ma non per questo meno efficaci e attente quali l’assistenza di malati incurabili e anziani. L’annessa chiesa, dedicata a san Nicolò, era utilizzata per la celebrazione liturgica e luogo di sepoltura per i defunti dell’ospedale e del convento. Conserva affreschi del XVI e XVII secolo. Sull’altare maggiore una tela raffigura la Madonna con i santi Giovanni di Dio e Giovanni evangelista protettore dell’Ordine, opera di Paolo Laudati (sec. XVIII). Nella sacrestia si conserva una lunetta che era posta sopra la porta d’ingresso della chiesa dove sono dipinti ad affresco la Vergine tra i santi Nicolò e Giovanni di Dio (fine sec. XVI – inizio sec. XVII). La facciata, molto semplice, ha il tetto a doppio spiovente con campaniletto a vela. Nella lunetta c’è una maiolica con l’iscrizione San Joannes de Deo raffigurante il santo e un malato. Con la soppressione degli Ordini religiosi, l’ospedale degli incurabili sopravvisse grazie a una convenzione con il Comune di Perugia (1873) in base alla quale esso veniva affidato alla locale Congregazione di carità. La parte sinistra dell’edificio fu destinata a ospitare, nel tempo, giovani studenti perugini, genovesi e lucchesi. Dal 1859 l’edificio ospita anche il laboratorio di vetrate artistiche Moretti-Caselli. Nel 1864 fu deliberato un ampliamento dell’ospedale, e nel 1880 furono restaurate la chiesa e la sacrestia dove furono sistemate anche le spoglie del padre fondatore Pietro Soriano, morto nel 1588.
Ancora nel 1996 l’ospedale è stato chiuso per lavori di ristrutturazione, e gli ospiti sono stati trasferiti in via provvisoria presso la Casa dell’amicizia “A. Seppilli” in via della Pallotta (ex Grocco). Solo dopo tredici anni, terminati i lavori di restauro, nel 2009 la comunità religiosa dell’Ordine di san Giovanni di Dio Fatebenefratelli ha fatto finalmente rientro nella sua sede originaria. La ristrutturazione dello stabile ha permesso non solo di mantenere una presenza stabile dell’Ordine ospedaliero di san Giovanni di Dio grazie all’assegnazione di alloggi per la comunità e locali per lo svolgimento di servizi religiosi, ma al piano superiore sono state adibite idonee residenze nelle quali vengono ospitati un buon numero di studenti universitari. Nel 2011 sono stati intrapresi ulteriori lavori di restauro del complesso; l’Amministrazione comunale ha individuato nuove funzioni, come sale espositive e una fonoteca, ferme restando le altre destinazioni già in essere.